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Il 22 settembre 2004 l'aereo di linea 815 della compagnia australiana Oceanic Airlines, in volo da Sydney a Los Angeles, si schianta presso un'Isola apparentemente disabitata. I 48 sopravvissuti si accampano sulla spiaggia e si organizzano per resistere fino all'arrivo dei soccorsi, che però tardano ad arrivare. Ben presto, però, scoprono che il loro aereo è uscito dalla rotta prevista di circa mille miglia e che l'isola è teatro di una serie di eventi apparentemente inspiegabili. Nel tentativo di trovare un modo per fuggire, si renderanno conto che altre persone, prima di loro, sono naufragate su quell'isola e probabilmente sono ancora lì.

Nel frattempo, iniziano a nascere amicizie e tensioni tra i vari superstiti, le cui storie personali celano molti segreti, con cui saranno costretti a confrontarsi.